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   Responsabile: Pietro Bartolini
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Ultrastrutture

Polifarmacoresistenza in oncologia: studio dei meccanismi molecolari

Nonostante gli innumerevoli studi condotti negli ultimi decenni nel campo della resistenza ai farmaci antitumorali, a tutt'oggi la resistenza pleiotropica agli agenti antineoplastici (o multidrug resistance, MDR) rappresenta uno dei maggiori ostacoli incontrati dagli oncologi clinici durante il trattamento chemioterapico delle neoplasie. Le cellule tumorali possono essere inizialmente insensibili al trattamento farmacologico (resistenza intrinseca), o possono diventarlo in seguito all'esposizione ad un agente antitumorale (resistenza acquisita). Il fenotipo MDR è dovuto per lo più ad alterazioni genetiche che possono influenzare diversi aspetti della fisiologia cellulare, quali alterazioni dei bersagli cellulari dei farmaci (mutazioni puntiformi nei geni della DNA topoisomerasi II o tubulina), aumentati meccanismi di riparo del DNA, aumentata detossificazione dei farmaci ad opera di enzimi glutatione-dipendenti. Più recentemente, è stato dimostrato che altri fattori possono influenzare la risposta cellulare alla chemioterapia. L'incapacità di attivare la risposta apoptotica rappresenta infatti un ulteriore meccanismo di farmacoresistenza: cellule resistenti possono presentare alterata espressione di proteine coinvolte nell'apoptosi e/o regolazione del ciclo cellulare (p53, bcl-2, cicline). I meccanismi coinvolti nel fenomeno della MDR, finora maggiormente studiati, riguardano gli aspetti biochimici, cellulari e farmacologici delle proteine trasportatrici degli agenti citotossici. Tali proteine mediano il fenotipo MDR influenzando il trasporto energia-dipendente di farmaci o composti citotossici riducendone in tal modo l'accumulo e/o modificando la loro distribuzione intracellulare. Tra le proteine trasportatrici va ricordata la P-glicoproteina (P-gp), una proteina di 170 kDa appartenente alla superfamiglia dei trasportatori ABC (ATP-binding cassette). La MDR P-gp-associata limita fortemente l'efficacia della terapia in diversi tumori ematici e solidi. Attualmente, sono in corso di sperimentazione diversi protocolli terapeutici atti ad aggirare tale ostacolo: tali protocolli prevedono l'impiego di agenti chemiosensibilizzanti, in grado di interferire con la funzionalità della P-gp, in associazione con agenti antineoplastici. Infine, numerosi studi sostengono l'ipotesi che le vie di trasduzione del segnale (cascata di proteine chinasi che trasmettono i segnali extracellulari al nucleo) oltre a processi quali proliferazione e differenziamento, controllino anche la risposta delle cellule tumorali ai trattamenti chemioterapici. Infatti, alterazioni dei meccanismi di trasduzione possono causare un'alterata risposta citotossica ai farmaci e, in certi casi, una minore sensibilità contribuendo quindi al fenomeno della farmacoresistenza. Un‘ulteriore strategia per il superamento della MDR potrebbe quindi essere rappresentata dall'inibizione farmacologica di tali molecole di segnalazione (mediante composti che agiscono selettivamente sulle chinasi) allo scopo di aumentare la sensibilità delle cellule tumorali ai trattamenti con chemioterapici.

Pubblicato il 08-10-2006 in Ultrastrutture , aggiornato al 13-05-2013

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