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   Responsabile: Gaia Scavia
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Le caratteristiche della SEU

SEU atipica

Seu primitive (genetiche, da difetti del metabolismo e tossicità da farmaci)
L’endotelio non rappresenta solo una barriera fisica puramente deputata al rivestimento dei vasi di grosso, medio, piccolo calibro e del letto capillare ma è dotato di numerose funzioni biologiche tra cui una naturale attività anti-coagulante legata in gran parte alle cariche elettrice negative di superficie cellulare che “respingono” le cariche anioniche della superficie delle piastrine. In corso di sindrome emolitico uremica, sia primitiva che secondaria ad infezioni il target dei processi patogenetici è rappresentatato dalla cellula endoteliale. Le shigha-like toxin (verotossine) o altre molecole prodotte per alterazioni dei meccanismi di controllo della cascata complementare, le modificazioni di alcune molecole coinvolte nel processo coagulativo (es il von Willebrandt) o farmaci potenzialmente tossici (estrogeni, ciclosporina et al) agiscono sulle cellule endoteliali modificandone sia la funzione che il fenotipo. La risultante è la perdita della fisiologica proprietà anticoagulativa con piastrinica all’endotelio e formazione di microtrombi e piastrinopenia da consumo. L’attivazione piastrinica secondaria all’adesione alla parete vascolare denudata risulta in un rilascio di prodotti reattivi dell’ossigeno molecolare (ROS) (molecole ossidanti) che aggravano ulteriormente il danno endoteliale. La presenza di trombi endocapillari o dei piccoli vasi induce un restringimento dei lumi vascolari con conseguento alterazioni delle tensioni parietali responsabili di amplificazione dei fenomeni di danno endoteliale e della rottura meccanica dei globuli rossi con anemia emolitica intravascolare Coombs negativa (assenza di anticorpi specifici per recettori dei globuli rossi) e presenza di schistociti, stigmate caratteristiche nella diagnosi di sindrome emolitico uremica. La ricchezza di strutture capillari degli emuntori renali, legati alla funzione specifica dell’organo (depurazione e mantenimento dell’omeostasi idrosalina) fa si che spesso il rene sia l’orgaglio bersaglio in corso di SEU con quadri di contrazione variabile della filtrazione glomerulare , spesso di modesta entità , spesso di insufficienza renale acuta oligoanurica e necessità di trattamento dialitico sostitutivo. Analogia possono essere individuate nei danno cerebrali presenti sia in corso di SEU che nella forma di porpora trombotica trombocitopenica in corso di sindrome di Moschowitz (più caratteristica dell’adulto e con modesto/assente interessamento renale e presenza di febbre). Schematicamente si possono suddividere le SEU primitive in alcune classi

a) legate a mutazioni genetiche di molecole deputate alla tendenza all’autoamplificazione dell’attivazione spontanea del complemento
b) fenomeni autoimmunitari con sintesi di anticorpi specifici contro molecole regolatorie dei meccanismi di inibizione di autoamplificazione della cascata complementare
c) legate a disordini genetici di alcune proteasi (tra cui la ADAMTS13) deputata al clivaggio del fattore di vonWillebrandt
d) disordini del metabolismo con sintesi di molecole dotate di tossicità endoteliale
e) tossicità endoteliale da farmaci

SEU da disordini della cascata complementare
Il complemento è costituito da una serie di enzimi ad attività proteasica (sinora descritte 9 proteine enzimatiche) (si distingue una via classica ed una via alterna del complemento) che fanno parte della cosiddetta immunità innata, meccanismo ancestrale, filogeneticamente più antico, rivolto alla difesa primaria contro agenti patogeni (quali virus, batteri e funghi). Caratteristica delle frazioni complementari è quella di attivazione con una reazione a catena che esita nella formazione del complesso terminale C5-C9 o MAC (Membrane attack complex), dotata di attività citolitica con conseguente morte cellulare (sia cellule umane che batteri, virus e funghi). In condizioni fisiologiche il complemento, o almeno una sua frazione, il C3b, è legato alla superficie delle cellule endoteliali, in uno stato di modesta ma continua e persistente attivazione indipendentemente dala presenza di stimoli sia infettivi che immunologici. Un complesso sistema costituito da 3 molecole, due circolanti il Fattore H e il Fattore I (prodotti dal fegato) e uno legato alla superficie endoteliale, MCP. L’attività inibitoria del C3b si esplica solo quando le 3 frazioni, FH, FI e MCP, formano un complesso che lega il C3b, inibendo la propagazione attivatoria a catena. Il legame del complesso FH, FI e MCP al C3b è mediata da una catena di acido sialico, importante per comprendere la gravità delle SEU secondarie a infezioni da pneumococco. Mutazioni dei geni codificanti per i FH, I e MCP inducono un quadro di SEU primitive o familiari. Queste forme, trattabili all’esordio con infusione di plasma o plasmaferesi per fornire i fattori H e I circolanti non mutati e normofunzionanti (inefficaci nelle alterazioni del fattore MCP, in quanto legato alle cellule), nella quasi totalità evolvono verso l’insufficienza renale cronica terminale con necessità di trattamento dialitico sostituivo. Il trapianto combinato di fegato (sede di sintesi dei fattori H e I) e rene si rendono pertanto necessari. I risultati sinora sono stati, tuttavia poco soddisfacenti. E’ in corso una sperimentazione con solo trapianto renale e impiego di anticorpi monoclonali umanizzati anti C5a (eclizumab), inibitori della attivazione complementare. Sinora non sono conosciuti i dosaggi di eclizumab da utilizzare né la frequenza temporale di necessità infusione e durata di trattamento.

Fenomeni autoimmunitari con sintesi di anticorpi specifici contro molecole regolatorie dei meccanismi di inibizione di autoamplificazione della cascata complementare causa di SEU
Alterazioni legate a difetti genetici o sintesi autoanticorpale contro molecole regolatorie del FH, sono state chiamate in causa in altre forme genetiche o autoimmunitarie. Tra queste le forme secondarie a difetti genetici o alla presenza di autoanticorpi contro le proteine CFHR1/CFHR3 (codificate dal cromosoma 1). Nelle forme da autoancorpi è utile l’impiego di plasmaferesi e/o steroidi ed immunodepressori. I casi riportati in letteratura sono comunque anedottici.

Disordini genetici di alcune proteasi (tra cui la ADAMTS13) deputate al clivaggio del fattore di Von Willebrandt
Descritte da alcuni anni difetti genetici della proteasi ADAMTS13, deputata al clivaggio del fattore di von Willebrand, con formazione di polimeri non fisiologici capaci di innescare l’adesione piastrinica all’endotelio con innesco di fenomeni esitanti in SEU. Descritte anche forme acquisite di difettosa attività dell’ ADAMTS 13, secondarie a infezioni, gravidanza, farmaci etc. Una deficienza totale di ADAMTS 13 sembrerebbe responsabile delle forme di Mosckovic con prevalente danno arteriolare e cerebrale. Sono in corso studi per la sintesi di proteina ADAMTS13 umanizzata, potenzialmente rivolta alla correzione del danno genetico.

Disordini del metabolismo con sintesi di molecole dotate di tossicità endoteliale e potenzialmente responsabili di SEU
Sono in genere forme rare, legate a difettosa sintesi e metabolismo della vitamina B12 con accumulo di omocisteina e responsabili di SEU nei primi mesi di vita. Una corretta e pronta diagnosi ed il trattamento sostitutivo farmacologico con vitamina B12, permette una restituito ad integrum e la risoluzione del quadro di SEU.

SEU da tossicità endoteliale da farmaci
Alcuni farmaci, tra cui estroprogestinici e ciclopsorina, per un danno endoteliale diretto alterano la funzione endoteliale e quindi la capacità anticoagulatoria con innesco di quadri di SEU. La sospensione dei farmaci e nel caso della cislosporina, la sostituzione con FK506 risolve il quadro clinico nella gran parte dei casi.

SEU da infezione da Pneumocco
Come riportato nelle forme da difetto genetico del FH, o FI o MCP, il complesso costituito da queste tre molecole blocca il C3b attivato fisiologicamente sulle cellule endoteliali mediante un legame al C3b stesso mediato da catene di acido sialico. Lo pneumocco produce e rilascia un enzima, la neuraminidasi, capace di clivare i legami mediati dall’acido sialico. Per questo motivo, nelle rare forme di SEU secondarie ad infezioni da pneumococco, pur in presenza di un normale complesso FH-FI-MCP, il legame al C3b viene modificato con conseguente innesco del danno endoteliale e quindi di SEU. Il trattamento antibiotico mirato, eliminando lo pneumococco, ristabilisce l’equilibrio con risoluzione del quadro di SEU.

Per approfondimenti, visita il sito del Registro Internazionale per le Forme Familiari e Ricorrenti di Sindrome Emolitico Uremica (SEU) e Porpora Trombotica Trombocitopenica (PTT) .

Allegati

Pubblicato il 17-02-2011 in Le caratteristiche della SEU , aggiornato al 21-06-2011

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