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Attività di ricerca

PROGRAMMA ITALIA-USA SULLE MALATTIE RARE 2008-2009 "X-LINKED OR AUTOSOMAL RARE MENTAL RETARDATION SYNDROMES"

Resp. Scient.: G. Laviola, Reparto di Neuroscienze comportamentali, Dipartimento di Biologia cellulare e Neuroscienze, ISS, Roma, IT.

Mutazioni che interessano geni codificanti per regolatori transcrizionali possono talvolta ricoprire un ruolo nell’insorgenza di forme rare di ritardo mentale. Rimane tuttavia da chiarire quali siano i meccanismi fisiopatologici che sottendono tali disturbi.

- Analisi del fenotipo comportamentale in modelli murini transgenici per forme rare di ritardo mentale (G. Laviola, L. Ricceri, B. De Filippis, Dip. BCN, ISS, Roma)

Mutazioni del gene methyl-CpG-binding protein 2 (MeCP2), un gene presente sul cromosoma X, sono state recentemente scoperte essere responsabili della Sindrome di Rett, un grave disturbo pervasivo dello sviluppo che colpisce primariamente le femmine con una incidenza di 1/10,000 nascite. Secondo solo alla la Sindrome di Down, tale disturbo costituisce una delle principali cause di ritardo mentale. Dopo uno sviluppo apparentemente normale, le bambine affette dalla sindrome iniziano a manifestare, fra i 6 e i 18 mesi di vita, perdita della parola e delle capacità motorie, crisi respiratorie e caratteristiche stereotipie delle mani, sviluppando, oltre al grave ritardo mentale, tratti autistici, attacchi epilettici e severa scoliosi. Recentemente, in pazienti Rett è stata evidenziata la presenza di lievi deficit in fasi precoci dello sviluppo prima ritenute del tutto asintomatiche. Fino ad oggi però la caratterizzazione comportamentale e neurochimica dei modelli murini disponibili per questa sindrome è stata condotta prevalentemente in topi adulti. Questo progetto prevede quindi di investigare con cura le prime fasi dello sviluppo in un modello murino portatore di una forma tronca del gene MeCP2 (MeCP2-308). In particolare verranno investigati comportamenti spontanei motori ed emozionali, in quanto tale analisi può essere estremamente informativa nello studio di disordini dello sviluppo che determinano la comparsa di sintomi neurologici e cognitivi durante l’infanzia. Per valutare i possibili effetti delle alterazioni di MeCP2 verranno inoltre condotte analisi morfologiche sulla crescita e il rimodellamento dei dendriti come anche una valutazione dei livelli di neutrofine (NGF, BDNF) nel cervello di questi topi mutanti. Sullo stesso modello murino verranno inoltre valutati due diversi approcci terapeutici: 1) una supplementazione perinatale con colina, una vitamina del complesso B e precursore del neurotrasmettitore acetilcolina, e inoltre donatore di gruppi metilici 2) l’arricchimento ambientale, sia sociale che fisico, nel corso delle prime fasi dello sviluppo. Entrambe queste strategie sono state scelte in quanto stimolano i fattori di crescita e la plasticità neuronale. Importanti indicazioni sono attese da questo studio per quanto concerne lo sviluppo di strategie alternative da associare al trattamento farmacologico per la Sindrome di Rett in un contesto clinico.

Una rara forma di ritardo mentale a trasmissione autosomica verrà inoltre investigata (in collaborazione con C. Perrone-Capano e M. G. Miano dell’Istituto di Genetica e Biofisica, CNR di Napoli). Verranno esaminate le alterazioni (polimorfismi e mutazioni puntiformi) del Kruppel-like factor 7 (KLF7), un gene collocato sul cromosoma 2q31-33, una regione spesso associata con ritardo mentale ed autismo. KLF7 è al momento ritenuto uno dei geni che potrebbero avere un ruolo centrale nello sviluppo del cervello e che potrebbero essere associati a plasticità neuronale e disordini intellettivi. L’istituzione di una colonia di topi mutanti per KLF7, presso il CNR, permetterà di valutare i livelli di espressione di KLF7 nel corso dello sviluppo e di stabilire la morfologia e la funzionalità neuronale nella corteccia, l’ippocampo e il midbrain di topi knockout per KLF7 e dei rispettivi fratelli wild type. Potrà essere effettuata inoltre una sistematica ricerca di alterazioni genomiche di KLF7 in una coorte di 110 pazienti sardi affetti da diversi gradi di ritardo mentale (con o senza autismo). Tale analisi potrebbe permettere di valutare il coinvolgimento di KLF7 in disturbi ereditari dello sviluppo associati a disabilità cognitive, e offrire un importante strumento per identificare nuovi target per lo sviluppo di farmaci innovativi e nuove strategie terapeutiche.

Bibliografia di riferimento:

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Branchi I, Ricceri L (2002). Transgenic and knock-out mouse pups: the growing need for behavioral analysis. Genes Brain Behav 1:135-41.

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Laviola G, Rea M, Morley-Fletcher S, Di Carlo S, Bacosi A, De Simone R, et al. (2004). Beneficial effects of enriched environment on adolescent rats from stressed pregnancies. Eur J Neurosci 20:1655-64.

Lei L, Laub F, Lush M, Romero M, Zhou J, Luikart B, et al. (2005). The zinc finger transcription factor Klf7 is required for TrkA gene expression and development of nociceptive sensory neurons. Genes Dev 19:1354-64.

Picker JD, Yang R, Ricceri L, Berger-Sweeney J (2006). An altered neonatal behavioral phenotype in Mecp2 mutant mice. Neuroreport 17:541-4. Shahbazian M, Young J, Yuva-Paylor L, Spencer C, Antalffy B, Noebels J, et al. (2002). Mice with truncated MeCP2 recapitulate many Rett syndrome features and display hyperacetylation of histone H3. Neuron 35:243-54.

Scattoni ML, Crawley J, Ricceri L (2008). Ultrasonic vocalizations: a tool for behavioural phenotyping of mutant mice. Neurosci. Biobehav. Rev. (in press)

Ricceri L, De Filippis B, Laviola G (2008). Mouse models of Rett syndrome: From behavioural phenotyping to preclinical evaluation of new therapeutic approaches. Behav. Pharmacol. (in press)

Pubblicato il 26-06-2008 in Attività di ricerca , aggiornato al 26-06-2008

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