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   Responsabile: Enrico Alleva
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Attività di ricerca

NELL'AMBITO DEL PROGETTO ERARE-EuroRETT (EUROPEAN NETWORK ON RETT SYNDROME):

Workpackage: Altered function of Central Nervous System, Partner 8
Resp. Sci. G. Laviola e L. Ricceri, Rep. Neuroscienze comportamentali e Rep. Neurotossicologia e Neuroendocrinologia, Dip. BCN, ISS.


EuroRETT:

Con l’obiettivo di ottimizzare la ricerca sulle malattie rare e promuovere la collaborazione fra ricercatori e clinici presenti in diverse istituzioni europee, è stato lanciato, nel marzo 2007, il primo bando transnazionale nell’ambito del progetto ERARE (VI Programma Quadro, secondo lo schema ERA-Net).

L’esito della valutazione delle 120 proposte presentate, ha portato alla selezione di 13 progetti fra i quali EuroRETT (European Network on Rett Syndrome) coordinato da Laurent Villard (INSERM, Francia), che avrà la durata di 3 anni.

Il network EuroRETT oltre a godere del supporto ufficiale delle associazioni francesi (AFSR), spagnole (Catalana e Valenciana), italiane (AIR e ProRETT), tedesche (ERS) e di quella israeliana (Israel RS Center), dei genitori delle bambine affette dalla sindrome, coordina il contributo di 5 nazioni, per un totale di 10 partners, estremamente diversificati per le competenze di tipo clinico, epidemiologico e di ricerca di base che apporteranno al network.

Partecipanti :

Francia: L. Villard (Coordinatore), INSERM U491, Facultè de mèdicine, Marseille; T. Bienveniu, Institut Cochin, INSERM U567, Paris; G. Levi, UMR5166 CNRS/MNHN, Paris. Italia: G. Laviola e L. Ricceri, Istituto Superiore di Sanità, Cell Biology & Neuroscience, Roma; V. Broccoli, San Raffaele Scientific Institute, Milano; S. Russo, Istituto Auxologico Italiano, Laboratorio di Biologia molecolare, Milano.
Germania: M.C. Cardoso, Max Delbruck Center for Molecular Medicine of (Epi)genome, Berlin; P. Huppke, Pediatrics and Pediatric Neurology, Gottingen. Spagna: M. Esteller, Spanish National Cancer Center, Molecular Pathology Programme, Madrid. Israele: E. Gak, Sheba, Medical Center, Genetics Istitute, Tel Hashomer.

La sindrome di Rett
Grave malattia neurologica di origine genetica, colpisce primariamente le femmine con una incidenza di 1/10,000 nascite. Dopo uno sviluppo apparentemente normale, le bambine affette dalla sindrome iniziano a manifestare, fra i 6 e i 18 mesi di vita, perdita della parola e delle capacità motorie, crisi respiratorie e caratteristiche stereotipie delle mani, sviluppando inoltre grave ritardo mentale, tratti autistici, attacchi epilettici e severa scoliosi. Lo studio dei pochi casi familiari (la maggior parte sono sporadici) ha permesso, nel 1999, l’individuazione di mutazioni a carico del gene MeCP2 in circa il 70% dei casi. Il fenotipo risulta assai variabile, con pazienti molto più gravi di altri. Rimane da chiarire in che modo la anomala espressione di MeCP2 o la sua assenza, determinino il fenotipo Rett. Al momento il trattamento è puramente sintomatico, e non esistono terapie più mirate.

Perché un network europeo?
La Rett è una delle malattie rare per cui la creazione di un coordinamento europeo potrebbe realmente fare la differenza. Il network delle attività è chiaramente vantaggioso data la scarsa numerosità dei pazienti. Sono inoltre storicamente presenti in Europa numerosi laboratori coinvolti nella ricerca in questo campo. Tuttavia, non era stato fin’ora effettuato nessun tentativo di coordinamento. Grazie al network EuroRETT si è anche incrementata l’interazione dei gruppi italiani che con diversi approcci operano nello studio della sindrome. Sebbene sia nota la funzione biochimica di Mecp2, sono ancora ignoti i meccanismi fisiopatologici che sottendono il suo malfunzionamento. L’approccio sinergico e multidisciplinare derivante dal network potrebbe quindi offrire nuove prospettive di comprensione dell’eziopatogenesi. Inoltre, recentemente, studi in modelli murini mutanti hanno riportato che i principali sintomi della Rett sembra possano essere revertiti facendo ri-esprimere Mecp2 anche nelle fasi più avanzate. Tali risultati mettono ulteriormente in evidenza quanto potenzialmente utile sia lo sforzo di coordinare la ricerca in questo campo.

Obiettivi del network EuroRETT:

-Creazione di un database europeo.
Costruzione di un database che integri e dia sistematicità a quelli già esistenti a livello locale, per creare un link fra le informazioni cliniche, biologiche e genetiche già disponibili e integrare le attività dei Paesi partecipanti. La disponibilità di un database di tale portata potrebbe rivelarsi essenziale sia per lo sviluppo di nuovi approcci terapeutici, sia per l’organizzazione di futuri trials clinici.

-Correlazioni genotipo-fenotipo.
Tale studio è volto a una migliore comprensione del ruolo esercitato dalle differenze genetiche fra pazienti Rett, nel determinare la variabilità nella gravità della sintomatologia. Inizialmente effettuato su un campione ristretto di pazienti, questo studio verrà esteso su più ampia scala grazie al database europeo previsto.

-Organizzazione della cromatina e ruolo di Mecp2.
E’ nota l’esistenza di un legame fra il gene Mecp2 e l’organizzazione della cromatina (soprattutto la supposta repressione di alcuni geni durante la differenziazione cellulare). Verranno investigate le conseguenze delle mutazioni di Mecp2 sulla organizzazione cromatinica dell’intero genoma e sulla sua espressione. Verranno inoltre ricercati i geni regolati da Mecp2 durante lo sviluppo neuronale, in quanto solo alcuni sono noti e si sa ancora poco delle disfunzioni molecolari responsabili della sindrome.

-Alterata funzionalità del sistema nervoso centrale.
I pazienti Rett sono caratterizzati dalla perdita progressiva di funzionalità nervosa che non sarebbe associata a neurodegenerazione o morte cellulare. In modelli murini, verrà quindi indagato come mutazioni di Mecp2 inducano alterazioni a livello neuronale e in che modo influenzino i meccanismi cellulari e molecolari coinvolti nello sviluppo del fenotipo (es. BDNF). Nel modello murino transgenico presente presso l’ISS, verra condotta una dettagliata analisi longitudinale del fenotipo comportamentale volta all’identificazione di marcatori comportamentali e biochimici precoci.

-Sviluppo di nuovi approcci terapeutici.
Non esistono terapie per la patologia. In colture cellulari da pazienti, verrà effettuato un ampio screening di farmaci, basato sull’idea secondo cui alcuni medicinali indurrebbero la traduzione di mutazioni nonsenso. Nel modello murino, verranno valutate possibili terapie per le difficoltà respiratorie che affliggono le pazienti Rett. Un approccio epigenetico basato sulla supplementazione della dieta durante la fase perinatale con colina, precursore del neuromediatore acetilcolina, e possibile modulatore del grado di metilazione del DNA, verrà valutato in un modello murino con una mutazione troncata del gene Mecp2, di cui è presente una colonia presso il reparto di Neuroscienze comportamentali, Dipartimento di Biologia cellulare e Neuroscienze dell’ISS. Nello stesso modello, verrà poi investigata la strategia dell’arricchimento ambientale durante fasi sensibili dello sviluppo. Tale approccio sperimentale volto ad incrementare i processi di plasticità, si è dimostrata estremamente potente nel revertire/compensare il fenotipo in numerosi modelli di sindromi neurologico/comportamentali

Bibliografia di riferimento:

Branchi I, Ricceri L (2002). Transgenic and knock-out mouse pups: the growing need for behavioral analysis. Genes Brain Behav 1:135-41. Chahrour M, Zoghbi HY (2007). The story of Rett syndrome: from clinic to neurobiology. Neuron 56:422-37.

Giacometti E, Luikenhuis S, Beard C, Jaenisch R (2007). Partial rescue of MeCP2 deficiency by postnatal activation of MeCP2. Proc Natl Acad Sci U S A 104:1931-6.

Guy J, Gan J, Selfridge J, Cobb S, Bird A (2007). Reversal of neurological defects in a mouse model of Rett syndrome. Science 315:1143-7.

Laviola G, Rea M, Morley-Fletcher S, Di Carlo S, Bacosi A, De Simone R, et al. (2004). Beneficial effects of enriched environment on adolescent rats from stressed pregnancies. Eur J Neurosci 20:1655-64.

Luikenhuis S, Giacometti E, Beard CF, Jaenisch R (2004). Expression of MeCP2 in postmitotic neurons rescues Rett syndrome in mice. Proc Natl Acad Sci U S A 101:6033-8.

Martinowich K, Hattori D, Wu H, Fouse S, He F, Hu Y, et al. (2003). DNA methylation-related chromatin remodeling in activity-dependent BDNF gene regulation. Science 302:890-3.

Roux JC, Dura E, Moncla A, Mancini J, Villard L (2007). Treatment with desipramine improves breathing and survival in a mouse model for Rett syndrome. Eur J Neurosci 25:1915-22.

Shahbazian M, Young J, Yuva-Paylor L, Spencer C, Antalffy B, Noebels J, et al. (2002). Mice with truncated MeCP2 recapitulate many Rett syndrome features and display hyperacetylation of histone H3. Neuron 35:243-54.

Scattoni ML, Crawley J, Ricceri L (2008). Ultrasonic vocalizations: a tool for behavioural phenotyping of mutant mice. Neurosci. Biobehav. Rev. (in press)

Ricceri L, De Filippis B, Laviola G (2008). Mouse models of Rett syndrome: From behavioural phenotyping to preclinical evaluation of new therapeutic approaches. Behav. Pharmacol. (in press)

Pubblicato il 02-11-2008 in Attività di ricerca , aggiornato al 17-11-2008

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