Seguendo questo link salti il contenuto della pagina e vai direttamente alla Mappa del sito a fondo pagina
(IT) EN
   Responsabile:  Barbara Ensoli
Sei in:
Attività di ricerca

Attività di ricerca del reparto "Sperimentazione clinica (Core Lab di Sperimentazione)"

Direttore (ad interim): Dr.ssa Barbara Ensoli

Le attività del Reparto 4 sono finalizzate all’allestimento, conduzione e valutazione di sperimentazioni cliniche di candidati vaccinali innovativi per la prevenzione e la terapia dell’HIV/AIDS e di nuovi approcci per il trattamento di tumori in pazienti HIV+ e sieronegativi. Esse includono in particolare: gli studi di tossicologia e farmacodinamica di candidati vaccinali e di agenti anti-tumorali nei modelli animali; la preparazione della documentazione relativa alla richiesta di approvazione all’uso nell’uomo di nuovi candidati vaccinali e di nuovi agenti anti-tumorali; la preparazione della documentazione necessaria per la conduzione di trial clinici (protocolli clinici, case report form, brochure per gli investigatori, Standard Operating Procedure, SOP, consenso informato, materiale informativo per i volontari); il coordinamento e il monitoraggio delle attività realizzate nei centri clinici; il coordinamento delle attività realizzate dalle Contract Research Organization, CRO; la valutazione dei test ematologici, biochimici, immunologici e virologici nelle fasi di pre-screening, trattamento e follow-up dei volontari arruolati nelle sperimentazioni cliniche effettuati dai siti clinici e dal Core Lab (Ospedale S. Gallicano/IFO, Roma); la standardizzazione, validazione e conduzione di test immunologici e virologici specifici; la raccolta, valutazione ed analisi statistica dei dati. La validazione dei dati, la preparazione delle relazioni annuali di sicurezza, le relazioni intermedie e finali relativi alle sperimentazioni cliniche vengono effettuate da CRO autorizzate dalle agenzie regolatorie competenti.

Studi clinici ISS P-001 e ISS T-001, ed estensione del follow-up (ISS OBS P-001 e ISS OBS T-001) (Completati in Italia)
Dopo il completamento degli studi di tossicologia e farmacodinamica, del dossier per l’approvazione all’uso umano e di tutta la relativa documentazione clinica, i 2 studi clinici di fase I preventivo (ISS P-001) e terapeutico (ISS T-001) basati sulla proteina di HIV-1 Tat biologicamente attiva è stato autorizzato dalle competenti autorità regolatorie ed avviato nel 2003.
L’obiettivo di questi studi multicentrici, randomizzati, controllati da placebo era la valutazione della sicurezza (obiettivo primario) e l’immunogenicità (obiettivo secondario) della proteina Tat in volontari sani immunologicamente competenti, non a rischio di infezione (protocollo preventivo ISS P-001; Clinicaltrials.gov Identifier: NCT00529698) ed in soggetti HIV+ con immunodeficienza lieve (categoria A secondo i criteri CDC) con cellule T CD4+ >400 cellule/µL e livelli di viremia plasmatica <50,000 copie/mL naïve a trattamenti antiretrovirali (protocollo terapeutico, ISS T-001; Clinicaltrials.gov Identifier: NCT00505401).
I volontari (20 soggetti per il protocollo preventivo e 27 per quello terapeutico) sono stati randomizzati a ricevere la proteina Tat (7.5 µg, 15 µg o 30 µg) o il placebo, per via intradermica o sottocutanea in associazione con l’adiuvante Alum, alle settimane 0, 4, 8, 12 e 16. I risultati di entrambi gli studi hanno mostrato che il vaccino Tat è sicuro e ben tollerato sia a livello locale che sistemico, e che è fortemente immunogenico a tutti i dosaggi e per tutte le vie di somministrazione valutate, confermando il pieno raggiungimento degli obiettivi primari e secondari dello studio e supportando pienamente il proseguimento della sperimentazione del vaccino Tat in un più ampio numero di volontari (Ensoli B et al. AIDS 2006; Ensoli B et al., AIDS 2008; Ensoli B et al., Vaccine 2009; Longo O et al., Vaccine 2009; Bellino S et al., Reviews on Recent Clinical Trials 2009).
La valutazione clinica dei pazienti arruolati sia nello studio preventivo che in quello terapeutico è stata estesa per un tempo totale post-immunizzazione di 5 anni (ISS OBS P-001, ClinicalTrials.gov Identifier NCT01024764 and ISS OBS T-001, ClinicalTrials.gov Identifier NCT01024595, rispettivamente). Questi studi, diretti a valutare la persistenza della risposta anti-Tat umorale e cellulare e a monitorare la progressione della malattia, si sono appena conclusi (autunno 2010).

Studio clinico ISS T-002 (Studio in corso in Italia)
Sulla base dei risultati favorevoli degli studi preclinici (Cafaro A et al., Nat. Med. 1999; Maggiorella MT et al., Vaccine 2004; Borsetti A et al., Viral Immunol. 2009; Cafaro A et al, J. Virol. 2010) e dei 2 studi clinici di fase I preventivo e terapeutico (Ensoli B et al. AIDS 2006; Ensoli B et al., AIDS 2008; Ensoli B et al., Vaccine 2009; Longo O et al., Vaccine 2009; Bellino S et al., Reviews on Recent Clinical Trials 2009), è stato avviato uno studio clinico di fase II basato sulla proteina Tat biologicamente attiva in pazienti trattati con HAART (ISS T-002, EudraCT No. 2007−007200−16; ClinicalTrials.gov NCT00751595). Questo studio, iniziato nel 2008 in 10 (ora 11) centri clinici italiani ed tuttora in corso, è, randomizzato, in aperto, ed è diretto a valutare l’immunogenicità (obiettivo primario) e la sicurezza (obiettivo secondario) di Tat in pazienti adulti di entrambi i sessi, di età 18-55 anni, negativi per anticorpi anti-Tat, in trattamento efficace con HAART con soppressione cronica della replicazione virale, viremia plasmatica <50 copie/mL nei 6 mesi antecedenti lo studio, numero delle cellule T CD4+ ≥400 cellule/µL, e nadir dei CD4+ antecedente l’inizio della terapia con HAART >250 cellule/µL. La proteina Tat è somministrata per via intradermica in 2 diversi dosaggi (7.5 µg o 30 µg) e, per ciascun dosaggio, 2 diversi schemi di somministrazione (3 o 5 immunizzazioni).
Sulla base dei risultati ottenuti nei primi 87 pazienti, estremamente soddisfacenti non solo in termini di raggiungimento degli endpoint primari e secondari ma anche di miglioramento del sistema immunitario (Ensoli B et al., PLoS One 2010), sono stati ampliati i criteri di arruolamento nello studio, includendo soggetti con qualunque valore di nadir pre-HAART delle cellule CD4, numero di cellule CD4+ ≥200 cellule/μL, e con co-infezione HIV/HCV e HIV/HBV non in trattamento. Il numero di soggetti arruolati è infine stato ampliato da 128 a 160.

ISS OBS T-002 e ISS OBS T-003 (Studi in corso in Italia)
Gli studi ISS OBS T-002 (ClinicalTrials.gov Identifier NCT01024556) ed ISS OBS T-003 (ClinicalTrials.gov Identifier NCT01029548) sono 2 studi osservazionali prospettici e multicentrici diretti a valutare la risposta immune a Tat nell’infezione naturale in adulti HIV+ in trattamento con HAART efficace o asintomatici, rispettivamente. L’obiettivo primario di questi studi è quello di valutare la frequenza, l’ampiezza, la qualità e la persistenza della risposta immune contro Tat dei soggetti arruolati. L’obiettivo secondario è invece la valutazione prospettica dello stato immunologico, virologico e clinico dei soggetti positivi per anticorpi anti-Tat in confronto ai soggetti negativi, al fine di determinare l’impatto dell’immunità diretta contro Tat sulla progressione dell’infezione da HIV ed il potenziale uso della valutazione della risposta immune anti-Tat per la gestione clinica e terapeutica dei pazienti. Inoltre, questi 2 studi, iniziati nel 2007, hanno rappresentato uno strumento essenziale per la standardizzazione della piattaforma di laboratorio e per la preparazione di coorti vaccinali, nonché per una approfondita caratterizzazione immuno-virologica di soggetti HIV+ trattati con diverse combinazioni di farmaci anti-retrovirali. Infatti, essi forniranno importati informazioni per il disegno, l’organizzazione e la conduzione di futuri studi vaccinali basati sulla proteina Tat biologicamente attiva.

ISS OBS T-004 (Studio in corso in Sudafrica)
Studio trasversale osservazionale per valutare la sieroprevalenza di risposte anticorpali anti-Tat in 700 individui HIV+ sudafricani, sia in terapia antiretrovirale che naïve alla terapia, Gli obiettivi dello studio sono la valutazione dello status immunologico, virologico e clinico dei soggetti positivi per anticorpi anti-Tat rispetto ai soggetti senza anticorpi anti-Tat. Parallelamente saranno anche valutati i marcatori di immunoattivazione e la presenza di co-infezioni. Inoltre, anche questo studio rappresenta uno strumento essenziale per la standardizzazione della piattaforma di laboratorio e per la preparazione di coorti vaccinali, nonché per una approfondita caratterizzazione immuno-virologica di soggetti HIV+ asintomatici.

ISS T-003 (Studio in fase di attivazione in Sudafrica)
Studio di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, basato sulla proteina Tat biologicamente attiva in soggetti in trattamento antiretrovirale, con cellule T CD4+ ≥200 cellule/µL. Questo è uno studio clinico di fase II, randomizzato, in doppio cieco, controllato da placebo per valutare l’immunogenicità e la sicurezza del vaccino basato sulla proteina Tat biologicamente attiva in soggetti HIV+ in trattamento antiretrovirale, di entrambi i sessi, con età 18-45 anni, con soppressione cronica dell’infezione (viremia plasmatica <50 copie/mL e numero di cellule CD4+ ≥200 cellule/µL, e qualsiasi nadir di cellule CD4+ precedente al trattamento antiretrovirale. Verranno randomizzati 225 soggetti, i quali riceveranno 3 volte per via intradermica la dose di 30 μg di proteina Tat biologicamente attiva o placebo. Verranno anche studiati marcatori chiave di immunoattivazione e di progressione di malattia al fine di valutare l’efficacia della terapia antiretrovirale. I pazienti verranno seguiti per un periodo di 48 settimane dopo la prima immunizzazione.

ISS P-002 (Studio in corso in Italia)
Considerando l’insieme delle funzioni esercitate in maniera sequenziale dai prodotti dei geni regolatori e strutturali nell’instaurarsi dell’infezione primaria da HIV e nella sua propagazione sistemica, è stato ipotizzato che vaccini basati sulla combinazione di antigeni virali sia precoci che tardivi (vaccini combinati) siano superiori a quelli che utilizzano antigeni singoli, in quanto diretti contro più proteine virali con funzioni essenziali per la replicazione del virus, compresa la sua trasmissione da cellula a cellula (Ensoli B et al., Microbes Infect. 2005; Gavioli R et al., Vaccine 2008). Nel contesto di queste strategie il CNAIDS ha sviluppato un nuovo vaccino basato sull’associazione della proteina Tat con una proteina Env oligomerica deleta del dominio V2 (ΔV2Env ) nell’ambito dei progetti finanziati dall’Unione Europea AIDS Vaccine Integrated Program” (AVIP) e Mucosal Vaccines for Poverty Related Diseases” (MUVAPRED) .
Nel corso di tali programmi di ricerca è stata valutata la tossicità acuta e subacuta, l’immunogenicità e l’efficacia di questo vaccino combinato in studi preclinici condotti su topi, conigli e scimmie. I risultati indicano che la vaccinazione con Tat in associazione con ΔV2Env è sicura in modelli di piccoli animali e nei primati non umani ed è efficace nell’indurre risposte immuni specifiche sia cellulari che umorali contro entrambi gli antigeni, inclusa la produzione di anticorpi neutralizzanti capaci di proteggere primati non umani dall’infezione o di ridurre la replicazione virale, in maniera più efficace rispetto alla vaccinazione con i singoli antigeni (Caputo A et al., Vaccine 2008; Florese RH et al., J. Immunol. 2009). Dopo il completamento degli studi tossicologici e di farmacodinamica, del dossier per l’approvazione all’uso umano e di tutta la relativa documentazione clinica, lo studio clinico di fase I (ISS P-002) basato sull’associazione delle proteine di HIV-1 Tat biologicamente attiva e ΔV2Env è stato autorizzato dalle competenti autorità regolatorie ed è ora in procinto di iniziare (fine 2010).
Lo studio è multicentrico, randomizzato, in aperto e si prefigge l’obiettivo di qualificare il vaccino basato sull’associazione delle proteine Tat del virus HIV-1 e ΔV2Env come sicuro ed immunogenico rispetto ai i singoli antigeni. Le proteine Tat (7.5 µg) e ΔV2Env (100 µg) in associazione o utilizzate singolarmente verranno somministrate a 50 volontari adulti sani, compresi individui a rischio di infezione, secondo un regime di immunizzazione “prime-boost”, costituito da 3 dosi iniziali di vaccino somministrate per via intradermica seguito da 2 richiami somministrati per via intramuscolare.

Pubblicato il 09-10-2010 in Attività di ricerca , aggiornato al 28-03-2014

Condividi: 

Note legali


© - Istituto Superiore di Sanità Viale Regina Elena 299 - 00161 - Roma (I)
Partita I.V.A. 03657731000 - C.F. 80211730587 - Note legali

ISS Home

Informiamo i visitatori, in virtù della individuazione delle modalità semplificate per l'informativa e l'acquisizione del consenso per l'uso dei cookie - 8 maggio 2014 (Pubblicato sulla Gazzetta Ufficiale n. 126 del 3 giugno 2014), che questo sito utilizza direttamente solo cookie tecnici.[Ho letto]