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   Responsabile:  Barbara Ensoli
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Attività di ricerca

Attività di ricerca del reparto "Infezioni da Retrovirus nei Paesi in via di Sviluppo"

Direttore: Dr. Stefano Buttò

Studi epidemiologici, immunologici, virologici e molecolari in Paesi in Via di Sviluppo
Si stima che nel mondo più di 60 milioni di individui siano stati infettati dal virus HIV. Le aree geografiche con la più alta prevalenza ed incidenza dell’infezione sono rappresentate dall’Africa Subsahariana e da Paesi in Asia ed America Latina. Poiché la popolazione più colpita è costituita da giovani adulti, l’infezione da HIV ha, in questi Paesi, un forte impatto sulla salute pubblica e sulle principali attività produttive, determinando un progressivo indebolimento delle risorse sociali ed economiche.
Il Centro Nazionale AIDS è attivamente coinvolto in Sudafrica, un paese con una prevalenza di infezione da HIV tra le più alte, nell’ambito di Programmi nazionali ed internazionali, incentrati su azioni di supporto a livello di prevenzione dall’infezione e di preparazione ai trials vaccinali. A questo riguardo le principali attività del Reparto “Infezioni da Retrovirus nei Paesi in via di sviluppo” comprendono:
1. Studi epidemiologici per la valutazione della prevalenza ed incidenza dell’infezione;
2. Studi per la caratterizzazione della distribuzione e della frequenza dei diversi sottotipi di HIV, incluse le forme ricombinanti.
3. Valutazione della reattività crociata della risposta immunitaria di tipo umorale e cellulo-mediata nei confronti di antigeni virali di differenti sottotipi.
4. Attività di training in loco del personale locale e trasferimento delle metodologie validate, necessarie per la conduzione di trials clinici.
5. Potenziamento delle infrastrutture cliniche e di laboratorio nei siti previsti per lo svolgimento degli studi clinici.
6. Valutazione del grado di accettabilità degli studi vaccinali nelle popolazioni dei siti.
Le attività su riportate miglioreranno le capacità cliniche e di laboratorio dei Centri coinvolti nei trial clinici vaccinali, contribuendo alla crescita della comunità scientifica del paese. Gli studi si inquadrano in quelle attività essenziali che permettono di pianificare un’appropriata strategia per il trattamento delle persone infettate da HIV e l’identificazione di coorti per futuri studi clinici vaccinali.

Studi sulla dinamica di circolazione delle varianti di HIV nei Paesi Emergenti
Nei Paesi dell’Africa Sub-sahariana, dove la prevalenza dell’infezione da HIV raggiunge i massimi livelli, non è attualmente praticabile un trattamento su larga scala con farmaci antiretrovirali. Ciò è dovuto agli alti costi e alla complessità del regime terapeutico per cui gli attuali programmi di trattamento, alcuni finanziati dal Global Fund, sono rivolti ad una minoranza degli individui nella fase più avanzata della malattia. Un efficace controllo della diffusione dell’infezione da HIV è pertanto attuabile principalmente attraverso lo sviluppo di un vaccino contro l’HIV/AIDS. Fino ad ora i tentativi di sviluppare un vaccino contro l’HIV in grado di prevenire l’infezione non sono risultati efficaci in virtù della notevole variabilità tra i diversi sottotipi ed isolati di HIV. In particolare, la variabilità virale costituisce un notevole ostacolo all’azione degli anticorpi, rivolti principalmente verso regioni dell’involucro (Env) virale, in grado di neutralizzare l’infezione prevenendo l’ingresso del virus nelle cellule. Infatti, grazie alla variabilità e alla capacità di mutare rapidamente di queste regioni, il virus è in grado di sfuggire all’azione neutralizzante degli anticorpi. In particolare è stato dimostrato che una riduzione della lunghezza della sequenza aminoacidica della regione V1/V2 favorisce l’infettività del virus, mentre un aumento della lunghezza determina una minore suscettibilità all’azione neutralizzante. Un altro meccanismo di HIV per sfuggire all’azione degli anticorpi neutralizzanti è costituito dall’aumento della glicosilazione in determinate regioni della proteina Env (teoria dello scudo glicanico), probabilmente in seguito al mascheramento degli antigeni virali con strutture che mimano quelle dell’ospite. Gran parte di questi studi sono stati effettuati su varianti di sottotipo B isolate da un numero limitato di individui, mentre pochi studi su varianti di sottotipo C (che rappresenta il sottotipo più frequente al mondo) sono noti.
Gli studi saranno pertanto effettuati su un ampio numero di individui provenienti dal Sudafrica e dallo Swaziland, infettati da varianti di HIV del sottotipo C, a diversi stadi dell’infezione, allo scopo di identificare caratteristiche di regioni nella proteina Env (lunghezza, presenza di siti di glicosilazione putativi [Putative N-Glycosylation Sites, PNGS], carica elettrica netta) associate ad una diversa suscettibilità all’azione neutralizzante. I dati ottenuti da questi studi potranno portare informazioni importanti per sviluppare vaccini in grado di indurre risposte immuni sterilizzanti.
A questo scopo, si stanno arruolando individui infettati da HIV a differenti stadi della malattia (infezione recente, infezione cronica, infezione tardiva), in diversi siti del Sudafrica e dello Swaziland, regioni dove varianti del sottotipo C sono estremamente frequenti, allo scopo di sequenziare le regioni variabili e costanti della proteina Env dei virus infettanti, caratterizzarle per la loro lunghezza, per la presenza di PNGS e per la loro carica elettrica ed associare queste caratteristiche allo stadio della malattia.
Sequenze selezionate saranno inserite in pseudovirus che saranno utilizzati per saggiare la suscettibilità alla neutralizzazione in vitro da parte di un pannello di sieri neutralizzanti ottenuti da individui infettati da varianti di diversi sottotipi di HIV-1 (A, B, C e D). I risultati di questi studi forniranno utili informazioni sulle caratteristiche delle sequenze della proteina Env che sono associate ad una maggiore suscettibilità all’azione degli anticorpi neutralizzanti per un adeguato impiego nello sviluppo di un vaccino sterilizzante.

Studi di prevalenza ed incidenza dell’infezione da HIV in Swaziland
Nonostante i notevoli sforzi economici ed organizzativi da parte delle Organizzazioni Internazionali, l’infezione da HIV nei Paesi dell’Africa Sub-sahariana continua a diffondersi in misura notevole. Tra questi, lo Swaziland è uno dei paesi con più alta prevalenza di infezione da HIV al mondo, in accordo ai dati derivanti da studi osservazionali su donne in gravidanza che si tengono ogni due anni (si veda a questo proposito l’11th National Serosurvey. Swaziland Department of Health). E’ pertanto, indispensabile mettere in atto, in questo paese, adeguate strategie volte al controllo della diffusione dell’infezione da HIV virale nella popolazione. Queste strategie possono essere sviluppate solamente se si hanno chiare le dinamiche dell’infezione da HIV nella popolazione, nel tempo.
A questo scopo, il Reparto, in collaborazione con il Dipartimento della salute dello Swaziland, è coinvolto in studi mirati a valutare, per la prima volta in Swaziland, il numero di infezioni recenti e dei fattori socio-demografici ad esse associati, in donne in stato di gravidanza arruolate negli studi osservazionali del 2004 e del 2006. Recentemente il nostro reparto ha riportato che le donne giovani (14-19 anni) e quelle alla prima gravidanza rappresentano il gruppo a maggiore rischio di contrarre l’infezione (Bernasconi D. et al., J. Clin. Virol., 2010).
Questi dati indicano che le strategie di prevenzione in Swaziland devono essere indirizzate soprattutto nei confronti di questa fascia di popolazione. Nei prossimi anni questi studi saranno condotti dal nostro Reparto congiuntamente agli studi osservazionali di questo Paese.

Studi virologici, immunologici e genetici su individui HIV-positivi migranti in Italia
La disponibilità di nuovi farmaci antiretrovirali ha notevolmente modificato l’impatto dell’HIV/AIDS nei Paesi Europei, riducendone la mortalità in maniera significativa e consentendo di gestire l’infezione come una patologia cronica sotto controllo farmacologico. Tuttavia, l’aumento dei fenomeni migratori dai Paesi dell’Africa, Sud-est Asiatico ed America Latina, oltre che dall’Est Europa, sta comportando ulteriori problematiche associate alla comparsa di isolati virali di diversi sottotipi e di forme ricombinanti, e soprattutto per la presenza di una fascia di popolazione non interamente integrata nel tessuto e nel Sistema Sanitario dei Paesi ospitanti e non facilmente controllabile per quanto riguarda le misure igienico-sanitarie e di prevenzione delle malattie infettive. Questi fattori possono portare ad un aumento, nel territorio, della diffusione dell’infezione da parte di ceppi virali resistenti alla terapia, così vanificando i progressi preventivi e terapeutici avuti negli ultimi anni. E’ quindi necessaria un’adeguata valutazione delle caratteristiche dell’infezione, in termini di background genetico, distribuzione di sottotipi virali, suscettibilità alla terapia e modalità della progressione della malattia, oltre che delle condizioni socio-sanitarie della popolazione migrante nei Paesi Europei. Per tale ragione il Reparto ha avviato da alcuni anni una linea di ricerca volta a valutare, in una coorte di individui immigrati in Italia nel territorio di Brescia e, parallelamente, in individui italiani, la presenza di infezione da HIV e a studiare le caratteristiche genetiche, virologiche, immunologiche e socio-economiche che possono determinare la progressione dell’infezione virale. I dati ottenuti forniranno nuove informazioni sulle caratteristiche dell’infezione da HIV nella popolazione immigrante in Italia.
I dati di prevalenza d’infezione da HIV-1 e HIV-2 e sui differenti sottotipi circolanti nella popolazione degli immigranti potranno essere utili nel campo della ricerca clinica e dell’efficacia dei farmaci antiretrovirali, poiché essa può variare a seconda del sottotipo infettante e del background genetico. Inoltre, gli studi immunologici in questi individui permetteranno una migliore caratterizzazione del pattern di risposta immune associato al controllo o alla progressione dell’infezione. Infine, lo studio del ruolo delle co-infezioni nella progressione della malattia permetterà di pianificare strategie specifiche per il controllo della trasmissione dell’infezione.
Nostri risultati preliminari hanno dimostrato, in una popolazione di immigranti illegali una prevalenza più alta dell’infezione (circa 1%), principalmente associata a rapporti sessuali non protetti (Pezzoli MC et al., Emerg. Infect. Dis., 2009).
In conclusione, lo studio permetterà una valutazione più affidabile e completa delle caratteristiche cliniche, immunologiche e genetiche dell’infezione da HIV nella popolazione di immigrati in Italia e fornirà importanti conoscenze per sviluppare misure efficaci per prevenire o trattare l’infezione da HIV in individui infettati da diversi sottotipi e con un background comportamentale, immunologico e genetico diverso dalla popolazione italiana. Tali dati potranno, inoltre, essere utili per lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche e preventive per il controllo della diffusione dell’infezione da HIV nel nostro paese.

Diagnosi dell’infezione da HIV
La diagnosi di laboratorio dell’infezione da HIV è di fondamentale importanza per il monitoraggio delle dinamiche dell’infezione. Le strategie diagnostiche prevedono l’identificazione sia dell’antigene, o dell’acido nucleico, sia degli anticorpi specifici per HIV. Con l’evolversi della tecnologia i test immunologici hanno subito un notevole miglioramento. Infatti, esso è la conseguenza della sempre maggiore conoscenza dei meccanismi immunopatogenetici e dell’interazione virus/ospite che si è andata accumulando negli ultimi 30 anni di ricerca sull’HIV/AIDS. Il Reparto è attivamente coinvolto nella messa a punto e valutazione delle procedure diagnostiche per l’HIV, focalizzandosi sulla ricerca di algoritmi diagnostici applicabili a livello individuale e di popolazione. A questo proposito una serie di articoli in cui vengono proposti nuovi algoritmi per la diagnosi di infezione da HIV è stata recentemente pubblicata in collaborazione con il Dipartimento di Malattie Infettive, Parassitarie ed Immunomediate dell’Istituto Superiore di Sanità (Buttò S. et al., Ann. Ist. Super. Sanità, 2010; Fanales-Belasio E. et al., Ann. Ist. Super. Sanità, 2010; Suligoi B. et al., Ann. Ist. Super. Sanità, 2010).

Aspetti genetici nella progressione dell’infezione da HIV: ruolo delle regioni polimorfiche nei geni per le catene pesanti delle immunoglobuline.
La regione regolatoria del gene per la catena pesante delle immunoglobuline di tipo IgG è importante per una corretta risposta anticorpale, avendo un ruolo nella maturazione dei linfociti B e nella produzione delle immunoglobuline IgG. Allo stato attuale tre differenti “enhancer”, strettamente correlati, sono stati identificati nell’uomo. L’enhancer centrale HS1-2 presenta quattro forme alleliche con differente distribuzione a livello geografico. L’allele *2, presente a bassa prevalenza in alcuni paesi africani, sembra associato al rischio di contrarre alcune malattie sistemiche immunitarie ed alcune varianti alleliche sembrano correlare con la variabilità della risposta immunitaria e con la presenza di alcune malattie autoimmuni. Negli individui che vivono nei paesi in via di sviluppo, l’infezione sembra progredire più rapidamente ripsetto a quelli che risiedono nei paesi sviluppati. Questo potrebbe essere dovuto ad una prevalente risposta di tipo Th2, come conseguenza di ricorrenti infezioni da parassiti, tipica di questi paesi, con conseguente elevata produzione di anticorpi specifici. Per questo motivo, lo studio del ruolo della regione enhancher delle immunoglobuline può essere d’aiuto nel definire i meccanismi che guidano l’infezione da HIV nei paesi in via di sviluppo. A questo scopo una linea di ricerca del Reparto è rivolta alla valutazione della distribuzione delle varianti alleliche della regione HS1-2 in individui provenienti dal Sudafrica e dallo Swaziland, a differenti stadi della malattia e monitorati per il numero di cellule T CD4+ per la viremia plasmatica.
Questi studi potranno gettare nuova luce sui meccanismi patogenetici dell’infezione da HIV in Africa e contribuire al disegno e allo sviluppo di vaccini contro l’HIV/AIDS.

Pubblicato il 26-09-2007 in Attività di ricerca , aggiornato al 28-03-2014

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